Si bien quedó en claro, durante las invasiones inglesas, que Belgrano no era militar y tampoco estaba interesado en seguir la carrera, no dudó en aceptar la misión de dirigir una expedición militar al Paraguay. Él mismo diría:
Me hallaba de vocal de la Junta Provisoria cuando en el mes de agosto de 1810, se determinó mandar una expedición al Paraguay. La Junta puso las miras en mí para mandarme con la expedición auxiliadora, como representante y general en jefe de ella; admití porque no se creyese que repugnaba los riesgos, que sólo quería disfrutar de la Capital, y también porque entreveía una semilla de desunión entre los vocales mismos, que yo no podía atajar, y deseaba hallarme en un servicio activo, sin embargo de que mis conocimientos militares eran muy cortos.
Luego de cruzar el río Paraná a la altura de Candelaria, y ocupar el puesto de observación de Campichuelo, avanzó hacia Asunción pero fue detenido y derrotado el 19 de enero de 1811 en Paraguarí.
En la retirada intentó sostener posición a orillas del Río Tacuarí. Allí libró la batalla el 19 de enero de 1811, donde nuevamente fue derrotado.
Aún así, según varios autores, Belgrano habría logrado influir en la emancipación de dicho territorio preparando, así, el terreno ideológico para la Revolución de mayo de 1811, que llevaría a la Independencia del Paraguay.
Expedición militar a la Banda Oriental y Juicio.
En Abril de 1811 Belgrano recibe las ordenes de dirigir un ejercito a Montevideo (el cual en ese momento estaba ocupada por el poder español) para tomarla.
En esta expedición se reúne con José Gervasio Artigas, y lo nombra “Segundo Jefe Interino del Ejército de Operaciones de la Banda Oriental“, para luego nombrarlo “Comandante Principal de las Milicias Patrióticas“. Esta decisión se debió a que la Juan Grande designó como segundo jefe a José Rondeau.
Mientras tanto, el 6 de Abril el pueblo solicita la proposición número trece:
Quiere el pueblo que el vocal, Don Manuel Belgrano, general de la expedición destinada al auxilio de nuestros hermanos paraguayos, sea llamado y comparezca inmediatamente en esta capital a responder a los cargos que se le formen.
Se somete a Belgrano a un juicio debido a internas entre Saavedristas y Morenistas, acusándolo de ser un activo Morenista y adjudicándole las derrotas en la expedición del Paraguay.
Finalmente, en Agosto del mismo año se declara:
…en consecuencia queda repuesto a los grados y honores que obtenía y que se le suspendieron en conformidad de lo acordado en las peticiones del 6 de abril; y para satisfacción del público y de este benemérito patriota.
Aún así, tras la revolución de independencia en el Paraguay, el Primer Triunvirato envía a Belgrano en misión diplomática en la cual se logra un Tratado de Amistad, Auxilio y Comercio para una Confederación.
